Gendefekt vergrößert Endothelzellen und führt zu Gefäßmissbildungen
Größe der Zellen ist entscheidend für die Entstehung von Morbus Osler, nicht deren Zahl
Blutgefäße eines gesunden (oben) und eines endoglin-defizienten Zebrafisches (unten). Die Grenzen einzelner Endothelzellen sind farblich markiert. Eine fehlerhafte Zellorganisation in endoglin-Mutanten führt zu größeren Gefäßen.
Das Blutgefäßsystem ist hierarchisch aufgebaut. Größere Gefäße führen also zu den verschiedenen Organen, in denen sich die Blutgefäße dann immer weiter verzweigen. In den kleinsten Blutgefäßen, den Kapillaren, findet schließlich der Austausch von Nähr- und Abfallstoffen statt. Gefäßmissbildungen führen neben der Unterversorgung des Gewebes häufig zu Blutungen und können somit gravierende Folgen für die Gesundheit haben. Eine Form der Fehlbildung ist die sogenannte Arteriovenöse Missbildung, eine genetisch bedingte direkte Gefäßverbindung zwischen Arterien und Venen. Diese Fehlbildung hat zur Folge, dass das Kapillarbett nicht oder nur in geringem Maße ausgebildet wird. Die Gene namens alk1 und endoglin sind in diesen Prozessen involviert, doch wie genau diese Fehlbildungen entstehen, war weitgehend unbekannt.
Arndt Siekmann und seine Kollegen vom Max-Planck-Institut in Münster untersuchen das Blutgefäßsystem von Zebrafischembryonen. „Ein großer Vorteil von Zebrafischembryonen ist, dass sie durchsichtig sind. Dadurch können wir in den Embryo hineinschauen“, sagt Siekmann. Die Forscher können die Zellen der Blutgefäße in den Embryonen mit fluoreszierenden Proteinen markieren und sogar die Form und Größe von Endothelzellen vermessen. Nachdem die Forscher das endoglin-Gen in Zebrafischembryonen ausgeschaltet hatten, haben sie festgestellt, dass Endothelzellen, in denen das endoglin-Gen mutiert ist, größer sind als in normalen Tieren. „Bisher nahm man an, dass vergrößerte Blutgefäße durch eine Erhöhung der Anzahl an Endothelzellen hervorgerufen werden“, sagt Wade Sugden, Erstautor der Studie und Doktorand der Graduiertenschule des Exzellenzclusters Cells-in-Motion und des Max-Planck-Instituts.
Durch Transplantation einiger Zellen aus einem endoglin-defizienten Zebrafischembryo entstand hier im Gefäßnetzwerk (rot) eines gesunden Zebrafischembryo ein geweitetes Blutgefäß (grün).
Wenn der Blutfluss zum ersten Mal in der Frühphase der Entwicklung beginnt, dehnen sich die Adern aus. Im Anschluss daran verengen sich die Gefäße jedoch wieder. „Dies geschieht durch die Endothelzellen, die sich länglich am Gefäß entlang neu arrangieren“, so Sugden. „Die Erkenntnis, dass die Formveränderung der Endothelzellen in der frühen Entwicklung die Gefäßgröße bestimmt ist neu“, sagt Siekmann. „Bislang dachte man, dass hauptsächlich die glatten Muskelzellen, die die Gefäße umschließen, für den Gefäßumfang verantwortlich sind.“ Die Korrektur der Gefäßgröße bewirkt, dass der Blutfluss über alle Kapillaren im Gefäßnetzwerk gleichmäßig verteilt wird. Ganz anders in den Zebrafischen mit dem ausgeschalteten endoglin-Gen: „Die größeren Endothelzellen arrangieren sich bei Beginn des Blutflusses nicht richtig – die Gefäße bleiben zu weit“, sagt Sugden. „Dies hat zur Folge, dass durch die anderen Kapillaren weniger Blut strömt, wodurch diese kleiner bleiben. An Stelle eines harmonisch ausgebildeten Gefäßbaums entsteht also ein Ungleichgewicht zwischen zu großen und zu kleinen Blutgefäßen.“ Diese Art der Fehlbildung entsteht folglich schon während der frühen Entwicklung des Gefäßnetzwerkes.
Abnormaler Blutfluss durch Endoglin-Fehlfunktion
Rote Blutkörperchen (rot) fließen durch Blutgefäße (grün).
In normalen Zebrafischembryonen (oben) verläuft der Blutfluss im Hauptschlagader (oberes Gefäß) pulsierend, im Hauptader (unteres Gefäß) kontinuierlich. Rote Blutkörperchen passieren die verbindenden Zwischengefäße.
In den Gefäßen endoglin-defizienter Zebrafischembryonen (unten) ist die Geschwindigkeit des Blutflusses abnormal hoch. In den Zwischengefäßen fließen keine roten Blutkörperchen.
Prinzipiell funktionsfähig sind die zu klein geratenen Kapillaren aber: Mithilfe einer optischen Pinzette von Cornelia Denz nutzten die Forscher der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster den Strahlungsdruck von Licht, um die Fließgeschwindigkeit des Blutes in den erweiterten Gefäßen zu reduzieren. Das Ergebnis: Die so verlangsamten roten Blutkörperchen konnten wieder durch vorher nicht durchblutete Kapillaren flitzen. „Dieser Funktionstest bestätigt die neue Vorstellung der Rolle von endoglin bei der Gefäßentwicklung“, sagt Siekmann. Die aktuelle Studie wirft somit ein neues Licht auf die Entstehung von arteriovenösen Missbildungen: „Zukünftige Behandlungen von hämorrhagischer Teleangiektasie könnten eine Normalisierung der Endothelzellgröße zum Ziel haben“, so Siekmann.