Projekte

Die Morphogenese, Homöostase und Regeneration von Organen involviert komplexe und reziproke Kommunikationsprozesse zwischen verschiedenen Zelltypen. Unsere Forschung konzentriert sich vor allem auf das vaskuläre System von Wirbeltieren, in dem sich Blutgefäße in verschiedene Organe einfügen müssen und sich dabei an verändernde Bedürfnisse und Signale aus der lokalen Umgebung anpassen. Die Arbeit der Abteilung hat fundamentale Einblicke in die molekulare Regulation der Angiogenese und insbesondere in die Funktion von vaskulären Zellen in sich entwickelnden, adulten und alternden Organen gewährt. Unsere Forschung hat außerdem wichtige Erkenntnisse zu Krankheitsprozessen und den genetischen Ursachen von verschiedenen humanen Syndromen geliefert.

Organ-spezifische Spezialisierung von Blutgefäßen mit dem Schwerpunkt Knochen

Blutgefäße bilden ein vielseitiges und adaptives System für den Transport von sehr verschiedenen Molekülen und Zellen. Darüber hinaus zeigt sich, dass vaskuläre Zellen das Wachstum, die räumliche Organisation und Regeneration von Organen durch molekulare Signale steuern, die auf andere Zelltypen im umgebenden Gewebe wirken. Hier untersuchen wir das Gefäßnetzwerk im Skelettsystem von Säugetieren, welches fundamentale Prozesse, wie Knochenbildung und Hämatopoese, steuert. Verbesserungen bei der Prozessierung von Gewebeproben, Immunfärbung und bildgebenden Verfahren haben dabei eine Reihe neuer und hochinteressanter Entdeckungen ermöglicht. So haben wir, beispielsweise, spezialisierte Domänen im Knochenmark und die Interaktionen zwischen endothelialen, mesenchymalen und hämatopoetischen Zellen charakterisieren können (Ramasamy et al. 2014, Nature; Kusumbe et al. 2016, Nature; Langen et al. 2017, Nat. Cell Biol.). Die Anzahl dieser spezialisierten Kapillaren nimmt mit zunehmendem Lebensalter ab, was zu alterungsbedingten Veränderungen im mineralisierten Knochen und bei der Blutbildung beiträgt (Kusumbe et al. 2014, Nature; Kusumbe et al. 2016, Nature). Weitere aktuelle und laufende Projekte befassen sich mit der Entwicklung des fötalen Knochenmarks, der Rolle des Neurotransmitters Dopamin bei der Hämatopoese und der Rolle von Endothelzellen bei der Regeneration des Knochenmarks (Chen et al. 2019, Cell Stem Cell. 2019; Liu et al. 2021, Blood; Liu et al. 2022, Nat. Commun.). Außerdem nutzen wir präklinische Modelle für die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen zur Förderung der Knochenbildung (Xu, Dinh et al., Elife 2022).

Zellbiologie des Endothels

Projekte in diesem Forschungsgebiet zielen auf die Identifizierung und Charakterisierung der molekularen Signale, welche die Sprossung, Motilität, Polarität, Tubulogenese und arteriovenöse Differenzierung von Endothelzellen kontrollieren. Beispiele hierfür sind die funktionelle Analyse der Signaltransduktion durch Notch Rezeptoren (Benedito et al. 2009, Cell; Benedito et al. 2012, Nature), von Tyrosinkinasen der Eph Rezeptor Familie und deren ephrin Liganden (Wang et al. 2010, Nature) sowie die Endozytose von VEGF Rezeptoren im wachsenden Gefäßnetzwerk (Nakayama et al. 2013, Nat Cell Biol). Diese Projekte nutzen moderne Zelltyp-spezifische und induzierbare genetische Verfahren in der Maus, wodurch Untersuchungen im embryonalen, postnatalen und adulten Endothel ermöglicht werden.

Arterien kontrollieren den Blutfluss und dadurch grundlegende funktionale Eigenschaften des vaskulären Systems. Entsprechend sind die Missbildung, Malfunktion oder der Verschluss von Arterien ursächlich für viele humane Erkrankungen. Mit Ausnahme von wenigen Beispielen, wie der Bildung der dorsalen Aorta und der Kardinalvene in der frühen Embryonalentwicklung, bleiben viele grundlegende Fragen zur Morphogenese von Arterien weitgehend unverstanden. Unsere Forschung hat gezeigt, dass spezialisierte, sprossende Endothelzellen, sogenannte Tip-Zellen, eine wichtige Quelle von arteriellem Endothel sind (Pitulescu et al. 2017, Nat. Cell Biol.; Xu et al. 2014, Nat. Commun.). Wir konnten außerdem zeigen, dass die Aktivierung von Notch Rezeptoren durch den Liganden Dll4 nicht für die Selektion von Tip-Zellen essentiell ist, stattdessen aber diese Endothelzellen aus Sprossen in wachsende Arterien leitet. Laufende und künftige Projekte in diesem Gebiet untersuchen die Spezifizierung von endothelialen Vorläuferzellen in verschiedenen Organen sowie bei Regenerations- und Krankheitsprozessen.

Biologie der Perizyten und vaskulären glatten Muskelzellen

Perizyten und vaskuläre glatte Muskelzellen sind essentiell für die Integrität und Funktion des Gefäßsystems. Die genaue Funktion, entwicklungsbiologische Quellen, Heterogenität und molekulare Regulation dieser gefäßassoziierten, muralen Zellen sind seit über einer Dekade ein Schwerpunkt unserer Forschung. Dabei konnten wir zeigen, dass die Rekrutierung und Inkorporation von Perizyten in die Gefäßwand durch ephrin-B2, einem Liganden für Eph Rezeptoren (Foo et al. 2006, Cell), und Integrin Zell-Matrix-Rezeptoren (Abraham et al. 2008, Circ. Res.; Kogata et al. 2009, Genes Dev.) kontrolliert wird. Unsere Forschung hat zudem ephrin-B2 als einen kritischen Modulator der Internalisierung und Signaltransduktion durch die Rezeptortyrosinkinase PDGFRβ (platelet-derived growth factor receptor β) identifiziert (Nakayama et al., 2013, Genes Dev.). In einem anderen Projekt konnten wir zeigen, dass ein Teil der Perizyten und vaskulären glatten Muskelzellen während der Herzentwicklung von endokardialen Endothelzellen gebildet wird (Chen et al. 2016, Nat. Commun.). In der postnatalen Lunge sind Perizyten eine kritische Quelle von Wachstumsfaktoren, die das Verhalten von epithelialen Zellen und dadurch Alveogenese steuern (Kato et al. 2018, Nat. Commun.).

Die Kartierung von Zelldifferenzierungsprozessen und die Inaktivierung von Gene in unserer Forschung wurden durch Tamoxifen-induzierbare Pdgfrb-CreERT2 transgene Mäuse ermöglicht, die in meiner Arbeitsgruppe hergestellt wurden und in der akademischen Forschung frei verfügbar sind.

Transgene Mauslinien

Transgene Mäuse, die die Tamoxifen-induzierbare CreERT2-Rekombinase in allen Endothelzellen (Cdh5-CreERT2) und im arteriellen Endothel (Bmx-CreERT2) exprimieren, sind jetzt über das European Mouse Mutant Archive (EMMA) erhältlich:

Das intellektuelle Eigentum an diesen Mäusen liegt bei Cancer Research UK, wo die Mäuse ursprünglich erzeugt wurden, und daher können wir keine MTAs ausstellen.

Unseres Wissens wurde das transgene Konstrukt Cdh5-CreERT2 (beschrieben in PMID: 20445537) in mehreren Kopien in Chromosom 10 eingefügt, was für die Kreuzung mit anderen Mauslinien in Betracht gezogen werden sollte. Eine umfangreiche Liste von Referenzen und anderen Informationen zu dieser Mauslinie findet sich unter http://www.informatics.jax.org/allele/MGI:3848982.

Pdgfrb-CreERT2-Mäuse für Tamoxifen-induzierbare (CreERT2) Experimente in PDGFRβ+-Zellen sind hier erhältlich:

https://www.jax.org/strain/029684

Esm1-CreERT2 transgene Tiere für Experimente in Tip-Zellen und anderen Esm1+ Endothelzellen sind direkt von unserem Institut erhältlich.

Ausgewählte Veröffentlichungen

Ausgewählte Veröffentlichungen zu Knochen und Knochenmark:

Liu Y, Chen Q, Jeong HW, Koh BI, Watson EC, Xu C, Stehling M, Zhou B, Adams RH (2022). A specialized bone marrow microenvironment for fetal haematopoiesis. Nat. Commun. 13:1327.
Xu C, Dinh VV, Kruse K, Jeong HW, Watson EC, Adams S, Berkenfeld F, Stehling M, Rasouli SJ, Fan R, Chen R, Bedzhov I, Chen Q, Kato K, Pitulescu ME, Adams RH (2022). Induction of osteogenesis by bone-targeted Notch activation. Elife 11:e60183.
Sivaraj KK, Majev PG, Jeong HW, Dharmalingam B, Zeuschner D, Schröder S, Bixel MG, Timmen M, Stange R, Adams RH (2022). Mesenchymal stromal cell-derived septoclasts resorb cartilage during developmental ossification and fracture healing. Nat. Commun. 13:571.
Tuckermann J, Adams RH (2021).The endothelium-bone axis in development, homeostasis and bone and joint disease. Nat. Rev. Rheumatol. 17:608-620.
Liu Y, Chen Q, Jeong HW, Han D, Fabian J, Drexler HCA, Stehling M, Schöler HR, Adams RH (2021). Dopamine signaling regulates hematopoietic stem and progenitor cell function. Blood 138:2051-2065.
Sivaraj KK, Jeong HW, Dharmalingam B, Zeuschner D, Adams S, Potente M, Adams RH (2021). Regional specialization and fate specification of bone stromal cells in skeletal development. Cell Rep. 36:109352.
Sivaraj KK, Dharmalingam B, Mohanakrishnan V, Jeong HW, Kato K, Schröder S, Adams S, Koh GY, Adams RH (2020). YAP1 and TAZ negatively control bone angiogenesis by limiting hypoxia-inducible factor signaling in endothelial cells. Elife 9:e50770.
Chen Q, Liu Y, Jeong HW, Stehling M, Dinh VV, Zhou B, Adams RH (2019). Apelin+ Endothelial Niche Cells Control Hematopoiesis and Mediate Vascular Regeneration after Myeloablative Injury. Cell Stem Cell 25:768-78.
Tikhonova AN, Dolgalev I, Hu H, Sivaraj KK, Hoxha E, Cuesta-Domínguez Á, Pinho S, Akhmetzyanova I, Gao J, Witkowski M, Guillamot M, Gutkin MC, Zhang Y, Marier C, Diefenbach C, Kousteni S, Heguy A, Zhong H, Fooksman DR, Butler JM, Economides A, Frenette PS, Adams RH, Satija R, Tsirigos A, Aifantis I (2019). The bone marrow microenvironment at single-cell resolution. Nature 569:222-228.
Watson EC, Adams RH (2018). Biology of Bone: The Vasculature of the Skeletal System. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 8:a031559.
Kusumbe AP, Ramasamy SK, Itkin T, Andoloussi M, Langen UH, Betsholtz C, Lapidot T, Adams RH (2016). Age-dependent modulation of vascular niches for haematopoietic stem cells. Nature 532:380-4.
Itkin T, Gur-Cohen S, Spencer JA, Schajnovitz A, Ramasamy SK, Kusumbe AP, Ledergor G, Jung Y, Milo I, Poulos MG, Kalinkovich A, Ludin A, Kollet O, Shakhar G, Butler JM, Rafii S, Adams RH, Scadden DT, Lin CP, Lapidot T (2016). Distinct bone marrow blood vessels differentially regulate haematopoiesis. Nature 532:323-8.
Kusumbe AP, Ramasamy SK, Starsichova A, Adams RH (2015). Sample preparation for high-resolution 3D confocal imaging of mouse skeletal tissue. Nat. Protoc. 10:1904-14.
Ramasamy SK, Kusumbe AP, Wang L, Adams RH (2014). Endothelial Notch activity promotes angiogenesis and osteogenesis in bone. Nature 507:376-80.
Kusumbe AP, Ramasamy SK, Adams RH (2014). Coupling of angiogenesis and osteogenesis by a specific vessel subtype in bone. Nature 507:323-8.
Wang L, Benedito R, Bixel MG, Zeuschner D, Stehling M, Sävendahl L, Haigh JJ, Snippert H, Clevers H, Breier G, Kiefer F, Adams RH (2012). Identification of a clonally expanding haematopoietic compartment in bone marrow. EMBO J. 32:219-30.

Ausgewählte Veröffentlichungen zu Angiogenese und Endothelzellbiologie:

Jeong HW, Diéguez-Hurtado R, Arf H, Song J, Park H, Kruse K, Sorokin L, Adams RH (2022). Single-cell transcriptomics reveals functionally specialized vascular endothelium in brain. Elife 11:e57520.
Park H, Yamamoto H, Mohn L, Ambühl L, Kanai K, Schmidt I, Kim KP, Fraccaroli A, Feil S, Junge HJ, Montanez E, Berger W, Adams RH (2019). Integrin-linked kinase controls retinal angiogenesis and is linked to Wnt signaling and exudative vitreoretinopathy. Nat. Commun. 10:5243.
Luxán G, Stewen J, Díaz N, Kato K, Maney SK, Aravamudhan A, Berkenfeld F, Nagelmann N, Drexler HC, Zeuschner D, Faber C, Schillers H, Hermann S, Wiseman J, Vaquerizas JM, Pitulescu ME, Adams RH (2019). Endothelial EphB4 maintains vascular integrity and transport function in adult heart. Elife 8:e45863.
Del Monte-Nieto G, Ramialison M, Adam AAS, Wu B, Aharonov A, D'Uva G, Bourke LM, Pitulescu ME, Chen H, de la Pompa JL, Shou W, Adams RH, Harten SK, Tzahor E, Zhou B, Harvey RP (2018). Control of cardiac jelly dynamics by NOTCH1 and NRG1 defines the building plan for trabeculation. Nature 557:439-445.
Yamamoto H, Ehling M, Kato K, Kanai K, van Lessen M, Frye M, Zeuschner D, Nakayama M, Vestweber D, Adams RH. (2015). Integrin β1 controls VE-cadherin localization and blood vessel stability. Nat. Commun. 6:6429.
Nakayama M, Nakayama A, van Lessen M, Yamamoto H, Hoffmann S, Drexler HC, Itoh N, Hirose T, Breier G, Vestweber D, Cooper JA, Ohno S, Kaibuchi K, Adams RH (2013). Spatial regulation of VEGF receptor endocytosis in angiogenesis. Nat. Cell. Biol. 15:249-60.
Benedito R, Rocha SF, Woeste M, Zamykal M, Radtke F, Casanovas O, Duarte A, Pytowski B, Adams RH (2012). Notch-dependent VEGFR3 upregulation allows angiogenesis without VEGF-VEGFR2 signalling. Nature 484:110-4.
Wang Y, Nakayama M, Pitulescu ME, Schmidt TS, Bochenek ML, Sakakibara A, Adams S, Davy A, Deutsch U, Lüthi U, Barberis A, Benjamin LE, Mäkinen T, Nobes CD, Adams RH (2010). Ephrin-B2 controls VEGF-induced angiogenesis and lymphangiogenesis. Nature 465:483-486.
Benedito R, Roca C, Sörensen I, Adams S, Gossler A, Fruttiger M, Adams RH (2009). The Notch lingands DII4 and Jagged1 have opposing effects on angiogenesis. Cell 137:1124-35.
Roca C, Adams RH (2007). Regulation of vascular morphogenesis by Notch signaling. Genes Dev. 21:2511-24.
Adams RH, Alitalo K (2007). Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 8:464-78.

Ausgewählte Veröffentlichungen zu muralen Zellen:

Diéguez-Hurtado R, Kato K, Giaimo BD, Nieminen-Kelhä M, Arf H, Ferrante F, Bartkuhn M, Zimmermann T, Bixel MG, Eilken HM, Adams S, Borggrefe T, Vajkoczy P, Adams RH (2019). Loss of the transcription factor RBPJ induces disease-promoting properties in brain pericytes. Nat. Commun. 10:2817.
Chen Q, Zhang H., Liu Y., Adams S., Eilken H., Stehling M., Corada M., Dejana E., Zhou B., Adams R.H. (2016). Endothelial cells are progenitors of cardiac pericytes and vascular smooth muscle cells. Nat. Commun. 7:12422.
Nakayama A, Nakayama M, Turner CJ, Höing S, Lepore JJ, Adams RH. (2013). Ephrin-B2 controls PDGFRβ internalization and signaling. Genes Dev. 27:2576-89.
Kogata N, Tribe RM, Fässler R, Way M, Adams RH (2009). Integrin-linked kinase controls vascular wall formation by negatively regulating Rho/ROCK-mediated vascular smooth muscle cell contraction. Genes Dev 23:2278-83.
Abraham S, Kogata N, Fässler R, Adams RH (2008). The integrin ß1 subunit controls mural cell adhesion, spreading and blood vessel wall stability. Circ. Res. 102:562-570.
Stenzel D, Nye E, Nisancioglu M, Adams RH, Yamaguchi Y, Gerhardt H (2009). Peripheral mural cell recruitment requires cell-autonomous heparan-sulfate. Blood 114:915-24.
Foo SS, Turner CJ, Adams S, Compagni A, Aubyn D, Kogata N, Lindblom P, Shani M, Zicha D, Adams RH (2006). Ephrin-B2 controls cell motility and adhesion during blood-vessel-wall assembly. Cell 124:161-173.

Komplette Publikationslisten stehen auf PubMed, ResearchGate und Web of Science zur Verfügung: