Beiträge unseres Instituts für die Jahrbücher der Max-Planck-Gesellschaft

Der Verlust von Knochenmasse ist ein wichtiger Aspekt des Alterns und kann die Krankheit Osteoporose verursachen. Forschungsergebnisse zeigen, dass Blutgefäße eine zentrale Rolle bei der Bildung und dem Erhalt von Knochensubstanz spielen. Während einige Blutgefäße die Bildung von neuem Knochen fördern, regulieren andere das Gleichgewicht zwischen knochenbildenden und knochenabbauenden Zellen. Die Blutgefäße im Skelettsystem und deren Funktion verändern sich mit zunehmendem Lebensalter grundlegend.

Bei der Atherosklerose kommt es an undichten Stellen in der Endothelzellschicht von Arterien zum Eindringen und zur Ablagerung von Fettpartikeln in die Arterienwand. Dies geschieht bevorzugt an Stellen, wo der Blutfluss durch Gefäßkrümmungen oder Abzweigungen verlangsamt und turbulent ist, während in langen, geraden Abschnitten die schnelle, laminare Strömung solche Prozesse verhindert. Wir konnten zeigen, wie schneller, laminarer Blutstrom die Leckage von Endothel unterbindet und wie man die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zur Vermeidung von Atherosklerose nutzen kann.

Die Implantation künstlicher Gewebe kann nur erfolgreich sein, wenn die entsprechenden Materialien das Hineinwachsen von Blutgefäßen ausgehend vom umliegenden Gewebe unterstützen. Um die dafür erforderlichen Materialeigenschaften zu bestimmen, haben wir das erste Zellkulturmodell entwickelt, das die natürliche Bildung von Blutgefäßen innerhalb eines künstlichen Gewebemodells mit unabhängig voneinander kontrollierbaren Parametern nachahmt.

Frühe Stadien von Säugetier-Embryonen sind in der Lage, in einen Ruhezustand (Diapause) einzutreten und ihre Entwicklung zu verlangsamen, wenn es die Bedingungen erfordern. Überraschenderweise stellten wir fest, dass diese scheinbar "schlafenden" Embryonen während der Stasis eine dynamische Zell-Zell-Kommunikation und eine sich umformende Gewebearchitektur aufweisen, die für die Aufrechterhaltung der embryonalen Entwicklungsfähigkeit
erforderlich sind.

Die Überexpression von vier spezifischen Transkriptionsfaktoren ermöglicht die Reprogrammierung von Körperzellen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen), aus denen alle Zelltypen des erwachsenen Körpers entstehen können. Wir haben festgestellt, dass einer dieser Faktoren, Oct4, epigenetische Veränderungen verursacht, welche die Qualität der resultierenden iPS-Zellen wesentlich verschlechtert. Wird hingegen Oct4 weggelassen, führt dies zu iPS-Zellen mit einem Entwicklungspotenzial, wie man es bislang von iPS-Zellen nicht kannte.

Die korrekte dreidimensionale Organisation des Chromatins im Zellkern ist eine fundamentale Grundbedingung für das ordnungsgemäße Funktionieren des Genoms. Mutationen in Elementen, die diese Architektur bestimmen, führen zu Entwicklungsstörungen und Krebs. Bei der Bestimmung der Chromatinstruktur in präzise selektierten Entwicklungsstadien von Drosophila-Embryonen entdeckten die Max-Planck-Forscher eine dramatische Reorganisation, die zeitlich mit der zygotischen Genomaktivierung zusammenfällt.

Über den Blutkreislauf gelangen nicht nur Sauerstoff und Nährstoffe, sondern manchmal auch giftige Substanzen und Krankheitserreger in den Körper. Um das Gehirn besonders zu schützen, bilden die Blutgefäße des Gehirns die Blut-Hirn-Schranke aus. Unsere Untersuchungen am Zebrafisch-Gehirn zeigen, das Blutgefäßwachstum und die Bildung der Blut-Hirn-Schranke von zwei Signalkaskaden koordiniert werden. Da diese Prinzipien auch in Säugetierzellen gelten, könnte das Gleichgewicht dieser Signalkaskaden auch für Erkrankungen des Menschen und deren Therapie relevant sein.

Pluripotente Stammzellen gelten als wahre Schatzkiste - aus ihnen können theoretisch sämtliche Gewebe des menschlichen Körpers erzeugt werden, zum Beispiel von selbst schlagendes Herzmuskelgewebe. Wie dies funktioniert und wie der Prozess besser kontrolliert werden kann, wurde nun herausgefunden. Das Prinzip: Zelluläre „Steuerungshebel“ müssen zur richtigen Zeit umgelegt werden. Dieses eigentlich erstaunlich einfache Verfahren lässt sich nutzen, um an Herzmuskelzellkulturen die Ursachen genetisch bedingter Herzkrankheiten zu ergründen und mögliche Wirkstoffe zu testen.

Proteine sind die Arbeitstiere aller Zellen und funktionieren nur, wenn sie richtig gefaltet sind. Forscher konnten durch Messungen zeigen, dass die richtige Geschwindigkeit bei der Herstellung darüber entscheidet, ob die Faltung stimmt. Funktionieren diese Prozesse nicht richtig, verklumpen die Proteine. In Mäusen führt das zu Entwicklungsdefekten, da ihre Hirnzellen ein falsches Differenzierungssignal empfangen. Die Experimente beantworten eine grundlegende Frage der Molekularbiologie und haben Konsequenzen für die Erforschung einiger degenerativer Erkrankungen und für die Biotechnologie.

Blutgefäße versorgen den gesamten Organismus mit lebenswichtigem Sauerstoff und Nährstoffen, sind aber in vielen Organen auch eine wichtige Quelle von Steuerungssignalen. Im Skelettsystem setzen bestimmte Kapillaren Signalmoleküle frei, die dann die Bildung von Knochenvorläuferzellen und damit die Knochenbildung regulieren. Im alternden Organismus fehlen diese Blutgefäße und die Erneuerung des Knochengewebes ist zunehmend eingeschränkt. Neue Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass in solchen Situationen die Neubildung von Blutgefäßen im Knochen therapeutisch relevant sein könnte.

Planarien sind wahre Meister der Regeneration: sie können jedes Körperteil nach Amputation neu bilden, eine Fähigkeit, die auf ein großes Stammzellvorkommen zurückzuführen ist. Wissenschaftler haben nun ein Analyseverfahren etabliert, mit dem sie die Zusammensetzung dieser Plattwurm-Stammzellen und die Lebensdauer ihrer Proteine genauer unter die Lupe nehmen können. In darauffolgenden Experimenten wurde bereits ein Protein entdeckt, welches essenziell für den Erhalt des Stammzellpools in Planarien ist. Ein verwandtes Protein könnte auch in den pluripotenten Stammzellen von Säugern aktiv sein.

Über ein verzweigtes Netzwerk kleiner Röhren pumpt unser Herz Blut bis in die entlegensten Bereiche unseres Körpers. Dies ist wichtig, damit alle Organe mit genügend Sauerstoff versorgt werden. Doch wie stellt das Blutgefäßsystem eine optimale Vernetzung dieser Röhren sicher? Ergebnisse von Forschern des Max-Planck-Instituts für molekulare Biomedizin zeigen, dass Unterschiede im Blutfluss entscheidend die Neubildung oder das Absterben von Blutgefäßen steuern. Diese Entdeckungen könnten Aufschluss darüber geben, warum es bei einigen Erkrankungen zur Unterversorgung des Gewebes mit Blut kommt.

Die Auswanderung von Leukozyten aus dem Gefäßsystem in entzündetes Gewebe ist Teil des angeborenen Immunsystems und verläuft kaskadenförmig. Der erste Kontakt zwischen Leukozyten und Endothelzellen der Gefäßwand wird durch Selektine vermittelt, gefolgt vom „Rollen“ und dem Integrin-vermittelten „Arrest“. Rollende Leukozyten sammeln verschiedene proinflammatorische Signale, die die Adhäsion und Transmigration von Leukozyten induzieren. Verschiedene Signalwege führen zur Integrin-Aktivierung, wobei auch Mechanismen existieren, die eine Inaktivierung von Integrinen bewirken.

Wissenschaftler am MPI für molekulare Biomedizin in Münster haben erstmals zeigen können, auf welchem Weg die große Mehrzahl von Leukozyten durch die Gefäßwand der Blutgefäße hindurchwandert, wenn sie in infizierte und geschädigte Gewebe des Körpers einwandern. Außerdem gelang es den Wissenschaftlern, einen Schalter zu definieren, der die Passage durch die Blutgefäßwand öffnet. Die Identifizierung dieses neuen Mechanismus könnte neue Möglichkeiten zur Behandlung von Entzündungskrankheiten eröffnen.

Blut- und Lymphgefäße sind das Verkehrsnetz unseres Körpers. Arterien versorgen Gewebe mit Nährstoffen und Sauerstoff, während Venen Stoffwechselendprodukte und Kohlenstoffdioxid abtransportieren. Vom Blutkreislauf streng getrennt verläuft das Lymphgefäßsystem, das Gewebsflüssigkeit und weiße Blutkörperchen in die Venen zurückleitet und somit für das Immunsystem wichtig ist. Die Trennung der Gefäßsysteme ist ein aktiver Prozess, in dem Blutzellen eine große Rolle spielen: Sie beeinflussen das Wachstum von Lymphgefäßen. Dies ist für zukünftige Therapien von Gefäßerkrankungen von Bedeutung.

Wissenschaftler am MPI für molekulare Biomedizin in Münster haben erstmals gezeigt, dass sich das Wachstum von Blutgefäßen wie mit einem Schalter an- oder abschalten lässt. Der neu entdeckte Steuermechanismus reagiert auf zwei Proteine auf der Zelloberfläche, deren gegensätzliche Funktion für das notwendige Gleichgewicht bei der Bildung neuer Gefäßverzweigungen wichtig ist. Diese Forschungsergebnisse könnten neue Möglichkeiten zur Behandlung von Gefäß- und Krebserkrankungen eröffnen.

Forscher des MPI für molekulare Biomedizin in Münster haben einen wichtigen Fortschritt auf dem Weg zu patienteneigenen Stammzellen erzielt. Ihnen ist es gelungen, ausgereifte Körperzellen mit weniger Eingriffen als bisher nötig in ihren embryonalen Urzustand zurückzuversetzen: Statt eines „Cocktails“ aus vier Genen benötigten die Wissenschaftler lediglich zwei. Dadurch könnten künftige Stammzelltherapien einfacher und sicherer werden.

Die Natur hat es Säugern nicht leicht gemacht. Zwar gehen sie wie jedes Wirbeltier aus einer befruchteten Eizelle hervor. Doch anders als bei Fisch oder Frosch kann der Embryo allein nicht gedeihen. Nur wenn es ihm nach wenigen Teilungen gelingt, sich mit seinen äußeren Zellen in der Gebärmutter einzunisten, wächst aus den inneren ein Fötus heran. Lange war unklar, wann die Embryo-Zellen erstmals verschiedene Wege einschlagen. Forscher des MPI für molekulare Biomedizin sind der Antwort jedoch ein gutes Stück näher gekommen.

Endothelzellen bilden die innere Zellschicht der Blutgefäße. Sie bestimmen darüber, wo und wann im Körper die Abwehrzellen des Immunsystems aus dem Blut in Gewebe übertreten. Dieser Vorgang leitet Entzündungsreaktionen ein und hält sie in Gang. Die molekularen Grundlagen der Zell-Erkennung und der Anheftung von Leukozyten an das Endothel sowie der Wanderung von Leukozyten durch die Gefäßwand (Diapedese) bilden eines der Hauptthemen der Abteilung für vaskuläre Biologie am MPI für molekulare Biomedizin.

Körperzellen können durch Fusion mit embryonalen Stammzellen zu einem pluripotenten Phänotyp umprogrammiert werden, das heißt sie erhalten die Fähigkeit, alle Zelltypen eines Organismus bilden zu können. Die Faktoren, die dies vermitteln, scheinen mit dem Zellkern der pluripotenten embryonalen Stammzellen assoziiert zu sein und können sowohl neurale Vorläuferzellen als auch vollständig differenzierte Kumuluszellen (Hüllzellen der Eizelle) auf ein pluripotentes Stadium zurücksetzen. Die so umprogrammierten Zellen zeigen zwar ein normales Differenzierungspotenzial, besitzen aber einen doppelten Chromosomensatz. Dies ist Grundlage weiterer Fragestellungen der gegenwärtigen Projekte der Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie am MPI für molekulare Biomedizin in Münster.

Zur Abwehr von Infektionen müssen Leukozyten aus dem Blut heraus in Gewebe eindringen. Dieser Vorgang, der zur Entstehung von Entzündungen führt und sie in Gang hält, wird durch die Grenzschicht des Endothels, der inneren Zellauskleidung von Blutgefäßen, kontrolliert. Während der Mechanismus der Anheftung von Leukozyten an das Endothel heute im Prinzip recht gut verstanden ist, ist der Prozess des Hindurchwanderns der Leukozyten durch die Blutgefäßwand (Diapedese) noch weitgehend ungeklärt. Es gilt als wahrscheinlich, wenn auch nicht unumstritten, dass Leukozyten parazellulär, also durch die Kontakte endothelialer Zellen hindurch in Gewebe eindringen. Eines der Hauptziele einer Arbeitsgruppe am MPI für molekulare Biomedizin in Münster ist es, die daran beteiligten molekularen Mechanismen zu identifizieren und zu verstehen.

Säuger müssen, um sich fortzupflanzen und dadurch die Aufrechterhaltung der Art zu gewährleisten, Oozyten und Spermien bilden. Embryonale Stammzellen differenzieren in Kultur in Oogonien, die in Meiose (Reifeteilung) eintreten und gemeinsam mit anheftenden Zellen follikelähnliche Strukturen bilden können. Diese können im weiteren Verlauf Gebilde hervorbringen, die große Ähnlichkeit mit frühen embryonalen Entwicklungsstadien der Maus besitzen. Oogenese, die Entwicklung zum reifen Ei, in Kultur ist für unterschiedliche biologische und medizinische Bereiche von Bedeutung. Biologische Studien, die durch dieses System erleichtert werden könnten, sind unter anderem Funktionsstudien zur Induktion von Urkeimzellen, zur Wechselwirkung von somatischen Zellen und Keimzellen oder Studien zur genetischen Reprogrammierung nach Kerntransfer in Eizellen. Ein großes Potenzial sehen die Wissenschaftler um Hans R. Schöler aber auch in der medizinischen Anwendung. Sie vermuten, dass durch Oogenese in Kultur Grundlagen der Fertilität und Probleme der Infertilität besser untersucht werden können und durch dieses In-vitro-System der Einfluss von Wirk- und Schadstoffen auf die Gametogenese, die Entwicklung der Geschlechtszellen, bestimmt werden kann. Ein Hauptaugenmerk wird sein, die künstlichen Eizellen zum Kerntransfer und zur Gewinnung körpereigener embryonaler Stammzellen einzusetzen.